2024年6月18日🧚🏻‍♂️，意昂4体育平台李力課題組🧑🏿，醫意昂4附屬仁濟醫院薛婧課題組在 Advanced Science 上在線發表了題為“Multilevel regulation of NF-κB signaling by NSD2 suppresses Kras-driven pancreatic tumorigenesis”的研究論文🍊。該研究揭示了 NSD2 作為腫瘤抑製因子🏏，通過多種機製調節 NF-κB分子信號轉導途徑進而抑製胰腺腫瘤進程的分子機製。

胰腺導管腺癌（PDAC）是常見的消化系統惡性腫瘤之一，它發病隱匿，惡性程度高，預後差🤤，生存期短👠，其 5 年生存率不足 13%🧬，中位生存期低於 6 個月^[1]。更令人擔憂的是，預計胰腺癌將在 2040 年之前超越結直腸癌🙇‍♂️，僅排在肺癌之後，成為癌症相關的主要死亡原因^[2]。胰腺腫瘤發生發展涉及多種基因變異🪷，包括 KRAS🚿、TP53、SMAD4 和 CDKN2A等🏋🏿‍♂️。其中，90% 左右的PDAC 患者存在 KRAS 突變^[5]。

NSD2 作為一種組蛋白賴氨酸甲基轉移酶🤙🏻，主要負責催化組蛋白 3 賴氨酸 36產生二甲基化（H3K36me2）^[6]。大量研究表明，多種惡性腫瘤中可見 NSD2 的異常表達✌🏻，其可能機製包括 Nsd2 的轉位/擴增/缺失/突變，提示 NSD2 在癌症發生發展中起著重要作用^[6]。據報道，多發性骨髓瘤中的 NSD2 t (4;14) 染色體易位與 NSD2 異常高表達有關，並導致預後不良^[7,8]😿。NSD2 在侵襲性前列腺癌中高表達，並且與前列腺癌患者的預後不良有關^[9]。在其他腫瘤類型中也有類似的結果報道👨🏽‍💻，例如食管癌、胃癌、肝細胞癌🦒、肺癌和子宮體惡性腫瘤等^[6]。許多研究發現 NSD2 促進細胞增殖👨🏼‍🦳、遷移、侵襲和上皮-間質轉化 (EMT)👩🏽‍🚒，證明其起著至關重要的促癌作用^[6,10,11]🏊🏽‍♀️。然而🤾🏼‍♂️，NSD2 在胰腺腫瘤發生過程中的作用和機製仍不清楚📹👎。

在該研究中🧛🏼‍♂️🚃，首先，研究人員對臨床數據庫進行分析，相較於正常胰腺組織，NSD2 mRNA水平在PDAC患者腫瘤組織中降低, 提示NSD2在胰腺癌中的功能可能與以往其它癌種報道的促癌功能不一致👨🏻‍🎤，引起了研究人員的興趣。接著⛎，研究人員利用 Kras^G12D 誘導的胰腺腫瘤小鼠模型🙋‍♂️，發現 NSD2在胰腺中特異過表達可抑製小鼠的炎症和 Kras ^G12D 誘導的腺泡導管化生🌒。反之，NSD2在胰腺特異性缺失則促進 Kras ^G12D 誘導的腫瘤發生🚴🏿‍♂️。

IκBα是NF-κB重要的核外負調控蛋白🖋，抑製NF-κB 中的主要成員 p65 的入核。分子機製研究表明，NSD2可直接通過 H3K36me2修飾促進 IκBα的轉錄表達🧑🏼‍💼。更有意思的是，NSD2還可以與 p65 蛋白的 DNA 結合域相互作用，從而直接抑製了 NF-κB 下遊轉錄活性。此外，利用SN50和JSH-23抑製 NF-κB 信號傳導可緩解 Nsd2 缺陷PDAC小鼠的腫瘤病變表型🤹‍♀️🧑🏿‍💻，並使 Nsd2 缺陷型 PDAC 對吉西他濱治療更加敏感。最後，研究人員利用臨床PDAC數據庫和樣品🚴🏿‍♂️🧎‍♀️，進一步證實了PDAC 患者的 NSD2 表達降低，其表達水平與核內p65水平呈負相關💂🏿。

圖1 NSD2 抑製炎症和 Kras ^G12D 誘導的胰腺腫瘤進程

由此🫴🏽，研究人員揭示了 NSD2 在胰腺腫瘤發生過程中對 NF-κB 分子信號傳導途徑的多層次調控機製🧛🏽‍♀️。這項研究揭示了NSD2的一種新的腫瘤抑製作用機製。同時也為 NSD2 低表達/缺失的 PDAC 患者通過吉西他濱和 NF-κB抑製劑聯合治療提供了新的理論思路🤵🏽‍♂️。

圖2 NSD2 多水平調控 NF-κB 信號通路抑製胰腺腫瘤進程

意昂4体育平台博士研究生馮文心和醫意昂4附屬仁濟醫院牛寧寧副研究員為該論文的共同第一作者🐫；李力研究員和薛婧研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委以及上海市科學技術委員會的支持。

原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309387

供稿單位🦑：科研與學科辦

作者：李力團隊

審核：古宏晨🤘🏼、丁顯廷